总是咯咯大笑的小天使，却为何始终不会喊“妈妈”？

阳阳是一名3岁的女孩，从小就是家里人的“开心果”。她总是爱笑，甚至在没有任何逗笑的情况下也会突然咯咯大笑。然而，父母逐渐发现她的发育似乎慢于同龄孩子——1岁时还不会独立站立，2岁时仍无法开口叫“妈妈”。

到了3岁，阳阳依旧不会说话，仅能通过简单的肢体动作表达需求。而且，她的步态看起来总是摇摇晃晃，像是在跳舞。更让父母担忧的是，最近阳阳出现了几次癫痫发作，频繁的抽搐让一家人心急如焚。进一步的基因检测发现，她的18号染色体上UBE3A基因存在缺失。经医生详细检查后，阳阳被确诊为Angelman综合征。

天使综合征（AS）是一种较为罕见的严重神经精神系统疾病，多见于儿童，临床上主要表现为发育迟缓、智力低下、孤独内向、吞咽困难、语言和运动功能障碍、癫痫等症状。染色体15q11-q13区段的UBE3A基因异常是该病发生的主要因素，但是对该病的发病机制尚未形成统一的学说。

从世界范围内的发病情况分析，AS的发病率约为1/50000~1/24000而我国尚未对AS进行流行病学研究，所以AS在我国的发病率还没有一个明确的数值。

患病儿童多表现为快乐表情、发育迟缓、语言障碍、孤独内向、智力较同龄儿童低下，有癫痫阵发性发作；从外观分析，大多数AS患者会将双手举高，不断挥舞，并出现脚下不稳、枕部扁平的情况，而且喜欢吐舌。由于其存在吮吸 或者吞咽功能障碍，所以喂养的过程非常困难。所有这些症状都是判断AS患者早期发病的重要指标。

AS的临床表现与染色体异常具有密切联系，不同的突变类型有不同程度的表现，缺失片段的大小与表型具有相关性。

AS 是一种神经遗传病，重在预防，产前的咨询与遗传学检查必不可少。目前针对AS患儿的治疗没有取得实质性进展，但是为了能够提高患者生活自理能力，改善生活质量，非常有必要进行积极的治疗，分子靶向治疗是当下AS治疗领域的热点。

1. 常规非药物治疗

饮食与睡眠管理：规律的饮食能够缓解症状，减轻AS的神经表现。而周期性、有规律的睡眠近期被证实可以帮助缓解患者的部分神经症状。

物理疗法与康复训练：通过行为疗法改善患者的生活自理能力，同时配合沟通辅具与康复训练，帮助提高患者的语言能力、运动能力及认知水平。

2. 药物治疗

药物治疗是AS患者症状管理的重要方式，尽管无法从根本上治愈AS，但能够有效减轻病症：

氟西汀：修复糖皮质激素传导信号，改善孤独和内向行为。

米诺环素：提升语言功能和社会适应能力。

ω-3脂肪酸：恢复UBE3A基因下游失活片段的功能。

对于伴有重度发育迟缓及频繁癫痫的患者，需采用联合抗癫痫药物治疗以提高效果。

3. 分子靶向治疗

分子靶向治疗是目前治疗AS的研究热点，也是未来可能治愈疾病的唯一方向。

AAV载体疗法：通过将UBE3A基因导入小鼠模型的海马区，恢复泛素蛋白连接酶E3表达，显著改善小鼠学习能力。

反义寡核苷酸（ASO）：下调UBE3A-ATS长非编码RNA，激活神经元中沉默的UBE3A基因。

拓扑异构酶抑制剂：如拓扑替康，可下调UBE3A-ATS，但同时影响其他基因表达，可能引发精神症状，需慎重使用。

雷帕霉素：通过调节mTOR信号通路，逆转其不平衡状态，改善运动功能。

参考资料：

1.赵炳昊,涂怀军,殷小平.天使综合征的发病机制与治疗研究进展[J].中国神经精神疾病杂志,2017,43(05):310-313.

2阮红梅，蒋莉. Angelman综合征发病机制与基因型-表型的研究进展. 中华实用儿科临床杂志，2021，36(22):1750-1753.

3.沈金梅，周渊峰，杜晓南,等. 儿童Angelman综合征103例临床分析. 中华实用儿科临床杂志，2019，34(12):911-914.