【更强免疫，更长生存】| 卡瑞利珠单抗：PD-L1低表达晚期转移性肺腺癌患者生存新希望，PFS超长待机达4年
近年来，随着免疫治疗领域的蓬勃发展，晚期NSCLC患者的治疗前景迎来了前所未有的曙光。尤其国产免疫药物的大力发展更是丰富了我国肺癌患者的治疗方案选择，极大提高了药物经济性和可及性。2024年欧洲肺癌大会（ ELCC）上， CameL研究重磅公布了5年随访数据，结果令人鼓舞！卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC 患者5年OS率高达31.2%1，这意味着，CameL研究中卡瑞利珠单抗联合化疗组中，近1/3的晚期非鳞NSCLC患者成功跨越了5年的生存门槛，极大提升了医生和患者对于该治疗方案的信心。
本期，万博manbetx登录 诚挚地邀请了天津市武清区中医院肿瘤科主治医师杜国强医生分享一例诊断为右肺腺癌（cT4N3M1b，IV期，EGFR、ALK等阴性， PD-L1：1-2%），合并肺转移、淋巴结转移、肾上腺转移患者的治疗经过。随后，将由武清中医院肿瘤血液科主任韩金凤教授进行病例点评。患者接受经3周期培美曲塞+卡铂和4周期培美曲塞+卡铂联合卡瑞利珠单抗治疗后，接受卡瑞利珠单抗维持治疗40周期后获益明显，PFS为48个月，病情达到部分缓解。该患者所展现出的长生存不仅是对卡瑞利珠单抗疗效的有力证明，也为PD-L1低表达转移性NSCLC患者通过免疫治疗实现长期生存提供了宝贵的实例。
病例点评专家
韩金凤 教授
武清中医院肿瘤血液科主任，硕士研究生导师,主任医师
第四批全国中医临床优才
中华中医药学会肿瘤分会 委员
中华中医药学会血液病分会第三届 常委
中华中医药学会五运六气研究专家协作组 专家
中国中西医结合学会肿瘤学会 委员
第一届张锡纯中西医汇通学术专业委员会 委员
天津市抗癌协会第六届理事会 理事
天津市卫健委肿瘤质控中心 委员
天津市中医药学会第四届肿瘤专业委员会 常委
天津市中西医结合学会血液学专业委员会 常委
天津市抗癌协会中西医结合肿瘤专业委员会 常委
天津市抗癌协会第二届肿瘤传统医学专业委员会 常委
病例分享专家
杜国强 医师
天津市武清区中医院 肿瘤科 主治医师
天津市抗癌协会中西医结合肿瘤治疗专业委员会 委员
天津市抗癌协会传统医学专业委员会 委员
天津市中西医结合学会心身医学专业委员会 青年委员
病例资料
基本情况
患者，女，58岁，农民。
主诉：
2020.11.27主因“头晕伴呕吐近6小时”入院
现病史：
常规筛查胸CT：考虑右肺中叶外侧段肿瘤性病变，伴右肺中叶转移及右肺门、纵隔淋巴结转移。
胸增强CT：右肺中叶肿瘤性病变，伴右肺门侵及、肺内转移、纵隔淋巴结转移，左侧肾上腺增粗，转移
脑核磁（-）， CA199：115.9
既往史：
糖尿病20年、高血压病2年、冠心病2年、眼底出血史1年。
个人史：
否认咳嗽咳痰等症状，否认吸烟史。
辅助检查：
查体：身高170cm，体重82Kg，1.92m2；
生化检查：
血常规、肝肾功能、甲功（-）
双锁骨上淋巴结彩超：多发淋巴结（右侧最大2.4*0.6cm 左侧1.7*0.4cm），部分可见髓质回声
2020.12.04行右锁骨上淋巴结彩超介入穿刺活检
病理：（右锁骨上淋巴结穿刺）转移性腺癌
免疫组化：CK7(+)，NapsinA(+)，TTF1(+)，Villin（-），CK20(-)，Ki67（15%），提示来源于肺。
诊断
1. 右肺腺癌（cT4N3M1b，IV期，EGFR、ALK等阴性， PD-L1：1-2%）
●肺转移
●淋巴结转移
●肾上腺转移
2.2型糖尿病
3.高血压3级
4.冠状动脉粥样硬化性心脏病
一线治疗：
具体方案：
培美曲塞+卡铂
治疗经过：
2020.12.27、2021.1.16、2.9予3周期化疗：培美曲塞800mg+卡铂500mg
疗效评估
影像学检查：
2021.2.8胸部增强CT：与（2020-11-30）比较：右肺中叶多发不规则软组织影较前略增大，左侧肾上腺仍显示增粗，纵隔淋巴结较前略增大
CA199：121.7
化疗疗效评价SD
免疫+化疗：
具体方案：
2021.03.05-2021.5.11调整为免疫+化疗：卡瑞利珠单抗200mg+培美曲塞800mg、卡铂500mg*4周期
疗效评估
(2周期免疫后)2021.4.18胸增强CT：与（2021-02-07）比较：右肺中叶多发不规则软组织影较前略减小，前方结节较前变实，纵隔淋巴结大小基本同前。
CA199：54.05
化疗+免疫疗效评估：SD
维持治疗：卡瑞利珠单抗
具体方案：
2021.6.1—2024.7.25予注射用卡瑞利珠单抗200mg静滴单药维持40周期，总计44周期。
疗效评估
(6周期免疫后)2021.7.14胸增强CT：与（2021-04-18）比较：右肺中叶病变较前减小，大部分未见显示，纵隔淋巴结较前明显减小
CA199：16.93
疗效评价PR
第一次随访：胸增强CT（2021.10.13）
10周期免疫后：与（2021-07-14日）比较：右肺中叶病变显示大致同前，大部分未见显示，纵隔淋巴结大致同前
第二次随访：胸增强CT（2022.2.10）
15周期免疫后：与（2021-10-13日）比较：胸部情况大致同前。
第三次随访：胸增强CT（2022.7.6）
21周期免疫后：与（2022-02-10日）比较：两肺、纵隔较前未见明显异常强化改变
第四次随访：胸增强CT（2022.12.29）
27周期免疫后：与（2022-07-06）比较示：原右肺中叶病变显示不清，增强扫描未见确切异常强化表现
27周期免疫后：双肺下叶见散在多发小结节状高密度影，边缘模糊，最大者位于左肺下叶后基底段胸膜下，大小约为8mm×5mm，部分结节增强扫描呈轻度强化
疗效评价
●感染？进展？（未接种新冠疫苗、家属新冠+、否认新冠十大症状）
●CA199：16.1
●存疑、观察
●2023.1.3暂先继续第28周期免疫
第五次随访：胸CT（2023.1.30）
●(28周期免疫后)：原双肺下叶见散在多发小结节状高密度影，部分已吸收，部分较前范围减小，密度减低。余无著变
疗效评价
●考虑可能为新冠感染
●CA199：11.7
●2023.2.1、2.26继续免疫第29、30周期
末次随访：(44周期免疫后)2024.11.17胸CT
疗效评价
● PFS：48个月，大PR
不良反应
发生RCCEP（反应性皮肤毛细血管增生症）
治疗小结
治疗经过图
专家点评
Q1：韩教授您好，该患者为一例右肺腺癌（cT4N3M1b，IV期，EGFR、ALK等阴性， PD-L1：1-2%），合并肺转移、淋巴结转移、肾上腺转移女性患者，经3周期培美曲塞+卡铂和4周期培美曲塞+卡铂联合卡瑞利珠单抗治疗后，序贯卡瑞利珠单抗维持治疗40周期后获益明显，病情达到部分缓解。那么对于晚期非鳞NSCLC免疫治疗获益患者，免疫治疗满2年，是继续治疗还是等待观察呢？
韩金凤教授：目前所有manbetx手机版 和相关临床试验均以2年为期进行判断，即部分治愈或即将治愈时可考虑停药。但2年是否真的合适，需根据患者情况具体分析,若患者免疫治疗维持2年且病灶消失，可考虑停药观察；若只是暂时病情稳定，则可以考虑延长治疗时间，否则停药后病情可能会恶化。
此外还要考虑患者的免疫毒性反应或疾病进展而导致的停药。临床上，在患者免疫治疗期间会持续监测患者的病情变化，一般每2-3个治疗周期进行一次评估，如肝肾功能、心电图、心肌酶类、内分泌功能以及症状变化等，CT也是重点监测指标。若患者出现疾病进展如肿块增大或出现新的病灶，则为被动性停药。另一种被动停药原因是出现副作用，如心肌酶、肌酸激酶显著升高、肝功能恶化、发生免疫性肺炎及心肌炎等免疫性炎症，此时需及时停药并进行针对性治疗。但需注意的是，有一种进展为免疫治疗假性进展，此类患者在免疫治疗后，一般情况及肿瘤标志物等均有好转，但肿瘤原有病灶体积却增大，且这种增大在影像学上具有典型特点：即肿块周围出现非实性扩大，类似于炎性浸润表现。这种情况需与超进展、免疫性肺炎等进行鉴别，必要时需进行穿刺活检明确诊断。一般若活检发现肿块内主要为炎性细胞和免疫细胞浸润，则考虑是假性进展的可能性大。
综上，免疫治疗2年后的治疗选择需要制定个体化方案。需要综合考虑患者获益情况、副作用以及经济因素等，平衡各项因素后再来决策患者的免疫治疗是否需要继续。
Q2：PD-L1 表达为 1%-49% 和≥50% 的患者，是否会考虑使用不同治疗方案选择？
韩金凤教授：大量的临床数据和分析给出了一致的答案，无论PD-L1表达状态如何，应用PD-1单药治疗或者PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗均可以使晚期肺癌患者获益。当然，对于1%-49%患者，一线使用PD-1/PD-L1治疗，仍需要选择联合化疗的方案，最大程度提高临床获益2。基于大型临床研究，国际manbetx手机版 对于 PD-L1 表达 ≥ 50% 的 NSCLC 患者，单药免疫，及免疫联合化疗，均获推荐用于一线治疗。
CameL研究数据非常成功，其4年OS和5年OS生存数据相继在JTO杂志上公布。其中，5年OS率创新高！卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌的中位OS达27.1个月（vs化疗组19.8个月），5年OS率达31.2%（vs化疗组19.3%），4年和5年中位无进展生存（PFS）率均为16.1%，显著控制患者的疾病进展，极大地降低了疾病进展风险1！卡瑞利珠单抗成为目前唯一（截止2024年9月）公布中国人群 5年长生存数据的国产PD-1抑制剂，更加凸显了国产免疫制剂卡瑞利珠单抗的卓越疗效优势，也更进一步支持卡瑞利珠单抗联合化疗作为晚期NSCLC的一线标准治疗。
此外，Chen Zhu等3在卡瑞利珠单抗加化疗与单独化疗作为一线治疗无EGFR和ALK改变的IIIB-IV期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者的成本–效果分析研究中发现，对于无EGFR和ALK突变的IIIB-IV期非鳞NSCLC患者，卡瑞利珠单抗加化疗是一种成本效益明显的治疗方案。
Q3：除了临床疗效，安全性也是临床关注的重点，万博manbetx登录 观察到本例患者出现了RCCEP（反应性皮肤毛细血管增生症）并得到有效控制。请问您是如何看待治疗中出现的不良反应呢？
韩金凤教授：本例患者仅在前期治疗过程中出现2级反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP），未出现如甲状腺功能障碍、免疫治疗相关性肺炎等严重的免疫反应。因此，从当前情况来看，该患者免疫治疗不良反应程度较低。
RCCEP的病理特征是真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生。PD-1抑制剂激活免疫应答，破坏了促血管生长因子与抑制血管生长因子之间的动态平衡，刺激CD4+Th2细胞分泌IL-4和GM-CSF，促进皮肤内常驻M0型巨噬细胞向M2型分化扩增，且释放VEGF-A，刺激皮肤毛细血管内皮细胞发生良性增生，属于免疫应激性反应。大多数为1～2级，尚未发生4级危及生命和5级死亡不良事件，停药后大多在1～2个月自行消退4。
研究表明，发生RCCEP的患者疗效更佳。一项卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究结果显示5，发生RCCEP的患者(159例)的ORR（69.2% vs 28.3%）和PFS（15.2个月 vs 6.0个月）显著优于未发生RCCEP患者(46例)。此外在晚期肝癌6和食管癌7中的研究也证实此发现。
所以出现不良反应不要惊慌，遵医嘱用药即可。
Q4：请您对该病例进行简单的点评和总结。
韩金凤教授：该患者为一例右肺腺癌（cT4N3M1b，IV期，EGFR、ALK等阴性， PD-L1：1-2%），合并肺转移、淋巴结转移、肾上腺转移女性患者，经3周期培美曲塞+卡铂和4周期培美曲塞+卡铂联合卡瑞利珠单抗治疗后，接受卡瑞利珠单抗维持治疗40周期后获益明显，PFS为48个月，病情达到部分缓解。
从该病例中，万博manbetx登录 可以总结几个关键点。首先，免疫维持治疗时长问题。目前所有manbetx手机版 和相关临床试验均以2年为期进行判断，即部分治愈或即将治愈时可考虑停药。但2年是否真的合适，需根据患者情况具体分析, 需要综合考虑患者获益情况、副作用以及经济因素等，平衡各项因素后再来决策患者的免疫治疗是否需要继续。其次，关于免疫治疗不良反应的问题。不良反应大多数为1～2级，尚未发生4级危及生命和5级死亡不良事件，停药后大多在1～2个月自行消退。研究表明，发生RCCEP的患者疗效更佳。此病例为PD-L1低表达转移性NSCLC患者，接受化疗+免疫仍实现长生存获益。综上所述，以卡瑞利珠单抗为代表的PD-1抑制剂，可以为PD-L1低表达转移性晚期NSCLC患者带来了高质量、长生存的获益。
参考文献
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3. Zhu C, Xing XX, Wu B, Liang G, Han G, Lin CX, Fang HM. Cost-Effectiveness Analysis of Camrelizumab Plus Chemotherapy vs. Chemotherapy Alone as the First-Line Treatment in Patients With IIIB-IV Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Without EGFR and ALK Alteration from a Perspective of Health - Care System in China. Front Pharmacol. 2021 Dec 24;12:735536.
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